Nel 1943-44 ebbe la sua prima esperienza giornalistica, redigendo il giornale clandestino del PLI fiorentino, «L'Opinione». Nel 1944, dopo la liberazione di Firenze (11 agosto), fu eletto segretario cittadino del PLI, da cui uscì per fondare il movimento della Sinistra Liberale. Nel 1945 entrò nella redazione del quotidiano La Nazione del popolo, organo del Comitato toscano di liberazione nazionale. Qui fece il praticantato e nel febbraio 1946 divenne giornalista professionista. Continuò a lavorare come redattore nel quotidiano fiorentino, che nel 1947 mutò testata nel «Mattino dell'Italia centrale», poi ancora nel 1954 diviene «Giornale del Mattino». Lepri fu redattore capo, durante la direzione di Ettore Bernabei, fino al 1956. Nel 1957 è nominato portavoce di Amintore Fanfani, segretario nazionale della Democrazia Cristiana, e nel 1958-59 Capo del Servizio stampa della presidenza del consiglio con Fanfani presidente. Nel settembre 1960 è assunto dall'ANSA (società cooperativa fra i quotidiani italiani), di cui diventa condirettore responsabile nel gennaio 1961 e direttore responsabile nel gennaio 1962. Ha lasciato l'agenzia il 15 gennaio 1990.
Nel 2014 vise il Premio Ischia a cui partecipò da giurato fin dalla prima edizione del 1980.
Dal 1988 al 2004 Sergio Lepri è stato docente alla Luiss: ha insegnato Linguaggio dell'informazione e tecniche di scrittura nella Scuola superiore di giornalismo della Facoltà di scienze politiche.
E’ morto a Roma all'età di 102 anni